REVISIîN |
Desarrollo perinatal del cerebro. Un paso esencial para el establecimiento de la inteligencia
JosŽ Mar’a Medina
AcadŽmico de Nœmero de la Real Academia Nacional de Farmacia.
e-mail: edicion@ranf.com
Recibido el 13 de abril de 2013;;; An. Real Acad. Farm. Vol 79, N¼ 1 (2013), pag. 44-68 FISIOLOGIA Y CONTROL CEREBRAL DEL COMPORTAMIENTO. Mesa Redonda celebrada en la Real Academia Nacional de Farmacia el d’a 29 de noviembre del 2012. Coordinadora: A. M. Pascual-Leone AcadŽmica de Nœmero de la RANF.
RESUMEN
El desarrollo del neuroepitelio durante la etapa embrionaria es un paso obligado para el desarrollo del Sistema Nervioso Central. Sin embargo, en la especie humana el desarrollo del cerebro continœa en las cercan’as del parto y, muy particularmente, durante el per’odo postnatal inmediato. Esta œltima etapa del desarrollo tiene lugar de una forma destacada en la pared de los ventr’culos laterales y es esencial para el refinamiento de la estructura del c—rtex. En este sentido, la contribuci—n de este per’odo del desarrollo a la complejidad del neoc—rtex se considera fundamental en el desarrollo de la inteligencia en la especie humana. |
Palabras clave: Perinatal; Cerebro; Inteligencia.
ABSTRACT
Perinatal development of the brain. An essential event for the flourishing of intelligence
The development of neuroepithelium during the embryonic period is a mandatory step in the CNS development. However, in the human brain development continues around birth and, particularly during the early postnatal period. During this time brain development takes place mainly in the lateral ventricle walls and results in the refining of cortex layers. Thus, the development of neocortex during postnatal period seems to be essential in the flourishing of intelligence in the human species. |
Keywords: Perinatal; Brain; Intelligence.
1. Introducci—n
La localizaci—n y origen de la inteligencia humana ha sido una preocupaci—n cient’fica ancestral, primeramente explicitada por Arist—teles, con su concepto del alma. M‡s recientemente, es bien conocida la controversia que, con respecto a la aparici—n de la mente, mantuvieron Wallace y Darwin. Segœn el primero, la mente apareci— de forma sœbita mediante la intervenci—n divina, mientras que para Darwin la mente apareci— paulatinamente como un perfeccionamiento m‡s de nuestras funciones cerebrales. En este sentido, Darwin propone, en "The Descent of Man", que el hombre ha mejorado paulatinamente las capacidades de sus predecesores, de tal manera que resulta del desarrollo de los primates, una de cuyas ramas adquiri— progresivamente la inteligencia.
Esta hip—tesis del crecimiento paulatino de la inteligencia fue ampliada por T.H. Huxley, en el sentido de que la evoluci—n del cerebro ha seguido un patr—n cuantitativo ("la cantidad es lo que vale"). Al establecer la doctrina de la continuidad propone que a un aumento de tama–o del cerebro le sigue el crecimiento de la inteligencia. De esta manera impuls— la teor’a de la encefalizaci—n, que intenta demostrar la desproporci—n existente entre el tama–o de nuestro encŽfalo y aquŽl que nos corresponder’a dado nuestro tama–o corporal.
Curiosamente, el proceso de encefalizaci—n comienza en los prosimios, puesto que los lemures tienen ya una encefalizaci—n que podr’amos calificar de "media". Son, sin embargo, los simios, es decir, los primates antropoideos, los que destacan por su avanzada encefalizaci—n. Aœn es m‡s esclarecedor el hecho de que la encefalizaci—n se centra principalmente en el crecimiento del l—bulo prefrontal, all‡ donde hoy sabemos radica la inteligencia, y que en los primates alcanza un especial grado de desarrollo.
En efecto, fue Elliot Smith el primero en proponer la idea de que el ‡rea prefrontal, exclusiva de los primates, podr’a ser el sustrato donde se desarrollara la mente. En este sentido, Brodman propuso que la transformaci—n de los primates en los hom’nidos fue consecuencia de la evoluci—n del ‡rea prefrontal. Concretamente, de la zona dorsolateral, en donde aparece una capa nueva del c—rtex, la l‡mina IV, repleta de cŽlulas granulares. Esto explica, asimismo, la formaci—n de las numerosas circunvoluciones cerebrales, causadas por el crecimiento masivo de las capas m‡s externas del c—rtex.
De hecho, el Australopithecus africanus, a pesar de poseer s—lo 450 gramos de encŽfalo y tener, posiblemente, una estructura cerebral diferente de la del hombre actual, ten’a muy desarrollado el sector orbital del l—bulo frontal, puesto que quedan se–ales de ello en los f—siles encontrados. En este sentido, es en el l—bulo frontal donde se ha propuesto radica la denominada Teor’a de la Mente, que se define como aquŽlla que dirige nuestro comportamiento, teniendo en cuenta lo que creemos que los dem‡s piensan de nosotros, as’ como el estado de la situaci—n presente. Asimismo, el l—bulo frontal controla todas aquellas capacidades que constituyen la inteligencia. En Žl, adem‡s de controlarse las emociones, radica nuestra capacidad de concentraci—n, anticipaci—n y planificaci—n, as’ como el control de la memoria. En resumen, en el l—bulo frontal se elaboran y mantienen las ideas, la caracter’stica esencial de nuestra mente.
Por consiguiente, no es de extra–ar que el habla, posiblemente la caracter’stica m‡s distintiva del hombre, tambiŽn se localice en el ‡rea prefrontal. En este sentido, se acepta de una manera general que el lenguaje y la inteligencia est‡n fuertemente unidos. Si esto es as’, s—lo el Homo sapiens ha sido inteligente. En efecto, para que se produjese este cambio revolucionario, el Homo tuvo que sufrir importantes cambios anat—micos. La laringe hubo de descender para emitir los primeros sonidos guturales. Este hecho tuvo lugar tan lejos como en el Homo ergaster (1,8 millones de a–os). Sin embargo, la calidad de estos sonidos no permit’a m‡s que una comunicaci—n deficiente, muy lejana de la utilizada por el hombre actual. Era necesario ser capaz de pronunciar las vocales, verdaderos pivotes en los que se sustenta el lenguaje. Segœn Arsuaga esto aconteci— m‡s tarde, en el Homo sapiens, gracias al acortamiento horizontal del aparato fonador (aproximadamente hace 300.000 a–os) (Arsuaga y Mart’nez 1998).
En resumen, s—lo a nuestros antecesores m‡s cercanos podemos considerarlos como plenamente inteligentes, aunque se trata de la coronaci—n de un proceso, el de la aparici—n de la inteligencia, que comenz— a–os atr‡s.
As’, la Òinteligencia tecnol—gicaÓ data de hace 2,5 millones de a–os, momento en que se fabrican los primeros utensilios de piedra. Un mill—n de a–os m‡s tarde (hace 1,5 millones de a–os) se llega a la perfecci—n con el hacha l’tica de dos caras simŽtricas. Un mill—n m‡s es necesario para otro paso definitivo, la invenci—n del fuego (0,25 millones de a–os). Esta Žpoca coincide con los primeros enterramientos (0,3 millones de a–os), se–al de que en este tiempo nuestros antepasados pose’an el sentido de la trascendencia.
Es necesario destacar que el sentido de la transcendencia es una de las claves de la existencia de la mente, por lo que podemos datar hace 300.000 a–os, el nacimiento de la Òinteligencia filos—ficaÓ, verdadera clave de la mente. A partir de este momento se comienzan a pronunciar las vocales, imprescindibles para una comunicaci—n coherente y fluida.
M‡s tarde, los indicios de la mente empiezan a aparecer por doquier. El adorno personal (35.000 a–os) y las maravillosas pinturas de Altamira y Lascaux (17.000-14.000 a–os) son un buen ’ndice de ello.
2. Tama–o y complejidad: requisitos para el desarrollo de la inteligencia
Es evidente que un sistema tan sofisticado como el que denominamos inteligencia debe estar instalado en un sustrato biol—gico œnico. Por consiguiente, debemos esperar que la inteligencia estŽ soportada por una estructura compleja y con la suficiente extensi—n como para acoger la ÒmaquinariaÓ necesaria para mantener las sutiles habilidades que en su conjunto denominamos ÒinteligenciaÓ.
No es extra–o, pues, que nuestro cerebro presente estas dos caracter’sticas, las que hemos definido como tama–o y complejidad, caracter’sticas que van a ser necesarias para que la especie humana alcance esta cualidad que nos distingue de todo el resto del reino animal.
2.1. El salto neotŽnico: en busca de la libertad estŽrica
Resulta parad—jico que nuestra especie, supuestamente la m‡s evolucionada, accede a la vida extrauterina con un retraso evolutivo con respecto a especies inferiores en la escala filogenŽtica.
Siempre nos ha sorprendido comprobar c—mo la mayor’a de las otras especies traen a este mundo a sus hijos plenamente capacitados para funciones tan elementales como la de seguir a su madre o buscar el alimento. As’, el cervatillo, aunque torpemente, se levanta inmediatamente tras su salida del seno materno para, primero con dificultad y m‡s tarde con precisi—n. encontrar las ubres maternas. Pero no s—lo llega a este mundo con habilidades olfativas y motoras, sino con la suficiente coordinaci—n instintiva como para conocer a su madre entre miles de sus congŽneres.
Por el contrario, nuestro reciŽn nacido es ciego, inv‡lido para moverse en busca de su sustento y dependiente de la madre durante a–os, siendo incapaz siquiera de acercar la boca a la mama con la que su madre le ofrece su primer alimento. Por no citar su indefensi—n, que le obliga a descansar en sus padres su protecci—n y defensa hasta bien alcanzada la pubertad. Sin embargo, este aparente retraso evolutivo no es m‡s que un mero gui–o de la Naturaleza, algo aparente tras lo cual se esconde uno de los mayores logros de los seres vivientes, tan importante que les ha permitido desarrollarse hasta el extremo de ser conscientes de s’ mismos y de llegar a preguntarse acerca del misterio de su existencia, procedencia o futuro. Les ha permitido generar aquello que los iguala a los dioses, aquello que es el origen de sus innegables Žxitos, aquello que los ha hecho superiores, aquello que los ha hecho, en una palabra, inteligentes.
Pero para llegar a esta sorprendente conclusi—n deberemos profundizar en el tempus del desarrollo de nuestro Sistema Nervioso, para ver c—mo nuestra especie ha escogido un certero dise–o para su desarrollo, aunque envuelto en una aparente estela de retraso y precariedad. Porque, en un principio, todo parece falsar nuestra hip—tesis. As’, el peso del cerebro de nuestro reciŽn nacido es muy inferior al del adulto, en una proporci—n muy lejana a la mayor’a de las especies. De hecho, la mayor’a de los mam’feros son "precoces", es decir, su cerebro se desarrolla pronto en el seno de la madre. Por el contrario nuestra especie es claramente "no precoz", puesto que el 80% de su desarrollo se realiza tras el parto, a lo largo de los cuatro primeros a–os de vida extrauterina (Figura 1).
Figura 1.- Vida intrauterina-extrauterina. Modificado de Dobbing and Sands (1979) Early Hum Devel 3: 79-84.
Es necesario resaltar que todo parece aconsejar el desarrollo intrauterino, puesto que en el seno de la madre el feto se encuentra perfectamente protegido de las agresiones fisicoqu’micas externas. En este entorno, termorregulado y amortiguado, el desarrollo transcurre arm—nicamente, sin distorsiones ni influencias indeseables. Es m‡s, los monos, es decir, nuestros m‡s cercanos predecesores en el ‡rbol evolutivo, han optado por la precocidad, puesto que consuman el desarrollo de su cerebro mucho antes de acceder a la vida extrauterina. Pero olvidamos que la evoluci—n es la ant’tesis del confort, puesto que la selecci—n natural es, sin duda, el paradigma del cambio.
Pensaremos, quiz‡s, que el peso del cerebro (Figura 1) es un burdo ’ndice del desarrollo cerebral y que, si investigamos a fondo, encontraremos en nuestro reciŽn nacido un Sistema Nervioso avanzado en su dimensi—n microsc—pica aunque inmaduro en su aspecto anat—mico. Nada m‡s lejos de la realidad; si utilizamos herramientas moleculares que nos hablen del grado de desarrollo bioqu’mico del cerebro de nuestro neonato, nos encontramos con un panorama semejante. As’, las enzimas de la glucolisis, quiz‡s el proceso bioqu’mico evolutivamente m‡s antiguo, muestran una inmadurez palmaria en nuestro neonato, aunque est‡n plenamente desarrolladas en las especies precoces antes indicadas. Nuestra especie, por el contrario, tiene que esperar meses de vida extrauterina para conseguir un grado de desarrollo similar al de las especies precoces.
ResistiŽndonos a aceptar el retraso de nuestra especie, pensar’amos que las cŽlulas del cerebro de nuestro reciŽn nacido puede que sean m‡s primitivas, pero quiz‡s m‡s eficientes, en sus funciones nerviosas. No obstante, tenemos que rendirnos a la evidencia de que el cerebro de nuestro reciŽn nacido es claramente inmaduro, puesto que el nœmero de conexiones sin‡pticas es muy bajo en el momento del nacimiento.
De hecho, la mayor parte de las interconexiones neuronales se llevan a cabo postnatalmente, acompa–adas del crecimiento del entramado glial. Podr’amos argŸir, sin embargo, que el desarrollo bioqu’mico, celular o sin‡ptico, no tiene paralelismo con el desarrollo de la inteligencia y que, por consiguiente, toda inferencia al respecto tiene, a lo m‡s, un interŽs anecd—tico.
Pues bien, el dif’cil reto de la valoraci—n del grado de inteligencia del reciŽn nacido fue abordado por Morgan (Morgan, 1979) en un intento de evaluar tanto el ÒtempoÓ como el ÒtempusÓ del retraso mental producido en el S’ndrome de Down. Para ello, estudi— el desarrollo del coeficiente de inteligencia en reciŽn nacidos normales, con objeto de conocer la influencia del S’ndrome de Down en el desarrollo cognitivo. De acuerdo con sus datos, el coeficiente intelectual crece en el reciŽn nacido tras el parto, en un r‡pido ascenso que es pr‡cticamente anulado por la enfermedad. Por otro lado, el retraso en el desarrollo intelectual producido por el S’ndrome de Down coincide con cambios en el contenido lip’dico del cerebro del enfermo, relativo a una ca’da de los ‡cidos grasos monoinsaturados, as’ como con una disminuci—n de las conexiones sin‡pticas (Shah 1979, Elul et al. 1975).
Es evidente, pues, que nuestro reciŽn nacido accede a la vida extrauterina con un cerebro inmaduro, un hecho que no parece obedecer a un patr—n filogenŽtico, puesto que las especies m‡s cercanas, p.ej. los de la familia Hominidae, no lo siguen. Sin embargo, no tenemos que recurrir al invento de nuevas pautas para entender este fen—meno, puesto que, si por un momento olvidamos la paradoja de que los seres m‡s evolucionados lleguen al mundo en tan precarias condiciones y comparamos la situaci—n con otras similares observadas en vegetales o animales, todo nos invita a aceptar que se trata de un caso de neotenia (Medina, 2002).
Como sabemos, la neotenia es un salto evolutivo mediante el cual se impone la persistencia en el adulto de rasgos juveniles que parecen quedar "congelados" durante el desarrollo ontogŽnico (Milner, 1995). Tenemos ejemplos de rasgos neotŽnicos en todos los reinos de los seres vivos. Desde las plantas adultas, que conservan caracter’sticas propias de las pl‡ntulas, hasta insectos que permanecen en forma de larva durante toda su vida, mientras que sus congŽneres se desarrollan m‡s all‡ del estado pupa. Este fen—meno es tambiŽn observable en el hombre, que conserva el hirsutismo y la cabeza erecta del feto de los primates.
Por otro lado, la neotenia ha ayudado a explicar, al menos en parte, los saltos evolutivos que nos muestra el registro f—sil y que tanto preocuparon a Darwin. As’, resulta inexplicable que ciertas especies hayan perdurado sin cambios aparentes, mientras que otras hayan cambiado profusamente, generando una extensa variedad de especies prole.
Darwin lo atribuy— a que el registro f—sil estaba incompleto, sin embargo, los "saltos" son observables aœn hoy, que conocemos el registro mucho mejor. Es m‡s, hoy sabemos que los saltos evolutivos no coinciden con las grandes extinciones sino, muy probablemente, con saltos neotŽnicos. De hecho, la neotenia ha dado base a la teor’a "saltista", "epis—dica" o "puntuista" de la evoluci—n, la cual intenta explicar los saltos evolutivos manifestados por ciertas especies. De hecho, el fen—meno neotŽnico podr’a explicar el "efecto fundador", como denomina Mayr a la innovaci—n introducida por ciertas especies, o la aparici—n de los "monstruos esperanzadores", que segœn Goldschmidt fueron los grandes mutantes que dirigieron la evoluci—n.
Por consiguiente, la neotenia se considera esencial en la evoluci—n de los primates, ya que el hombre posee numerosas caracter’sticas del feto de los simios. El cuello erecto, la cara plana, los grandes ojos, el hirsutismo, etc. son caracter’sticas presentes en el feto de los simios pero inexistentes en los primates adultos, excepto en el hombre. De hecho, se dice que el hombre es un feto de simio adulto, puesto que conserva muchas de sus caracter’sticas morfol—gicas. Desafortunadamente, el hecho de tratarse de una similitud aparentemente morfol—gica ha restado interŽs a la investigaci—n de las causas y efectos de tal salto neotŽnico, quedando sin respuesta el c—mo, el porquŽ y el para quŽ de este fen—meno. Intentaremos dilucidar este misterio en las pr—ximas l’neas.
La respuesta a c—mo tiene lugar el salto neotŽnico es bien sencilla: el salto neotŽnico se produce por el adelanto del parto en la especie humana. Es decir, se trata de un parto prematuro, en el que el feto humano accede a la vida extrauterina inmaduro, posiblemente hacia la mitad del desarrollo normal del feto de simio. No obstante, la neurogŽnesis es un proceso precoz en el hombre, de manera que, aun prematuro, el feto ha llevado a cabo gran parte de la proliferaci—n neuronal en el momento del nacimiento. Es verdad que aœn le quedan por realizar las tareas m‡s importantes, tales como la diferenciaci—n neuronal y la glial, as’ como la neurogŽnesis secundaria y la sinaptogŽnesis.
Sea como fuere, el supuesto parto prematuro contesta al c—mo se ha llevado el proceso neotŽnico, aunque no al porquŽ, es decir, a cu‡les fueron las causas œltimas que provocaron la instauraci—n sistem‡tica del parto prematuro en nuestra especie. Todo parece indicar que el adelanto del parto tuvo lugar como consecuencia de la excesiva encefalizaci—n del feto de nuestra especie, que aument— de tal manera su tama–o que super— la capacidad del estrecho superior de la pelvis (Arsuaga y Mart’nez, 1998).
A las dificultades originadas por el tama–o del cr‡neo del feto a la hora del parto hay que a–adir las derivadas de la postura erecta que la mujer adopta como consecuencia de la bipedaci—n. As’, en los simios el coxis se sitœa de manera que el orificio pŽlvico coincide casi en l’nea recta con la vagina. En la mujer, sin embargo, el feto una vez que atraviesa la pelvis tiene que girar dorsoventralmente para embocar el cuello uterino.
De todas maneras, la instauraci—n de la bipedaci—n y, por consiguiente, la colocaci—n cuasi-sagital de las caderas ocurri—, posiblemente, antes del adelanto del parto, puesto que, si Žste se debi— a un exceso de encefalizaci—n, es a partir del Homo habilis/rudolfensis cuando el tama–o del encŽfalo se duplica en relaci—n a los simios. En efecto, dado que la cadera de Lucy (Australopithecus afarensis) ya se parece mucho a la de la mujer actual, el primer tramo de encefalizaci—n, hasta el Homo habilis/rudolfensis, en el que se duplica el volumen del encŽfalo, tiene lugar cuando la disposici—n de las caderas ya impide un parto f‡cil. Es, posiblemente, en este tramo, de aproximadamente un mill—n de a–os, cuando se instaura el parto prematuro.
La instauraci—n de esta pauta en el adelanto del parto se llev— a cabo, posiblemente, bajo las crueles reglas de la selecci—n natural. Aquellas mujeres en que se le adelant— el parto sobrevivieron junto a su prole. En las que fisiol—gicamente siguieron su curso, el tama–o del encŽfalo impedir’a el parto provocando, posiblemente, la muerte de ambos, madre y feto.
Una visi—n menos catastrofista y, posiblemente, m‡s real, propondr’a que el excesivo volumen del encŽfalo con respecto a la edad gestacional provocar’a el parto prematuro a travŽs de los mecanismos habituales. Quiz‡s el elevado volumen del feto presionar’a la decidua aumentando la producci—n de PAF ("platelet activation factor"), induciendo la secreci—n de las prostaglandinas F2α y E2, lo que incrementar’a los efectos de la oxitocina sobre las contracciones del œtero. Si fuese as’, se salvar’a la vida de la madre y del hijo, adem‡s de dar un salto genial en el desarrollo de nuestra especie.
En resumen, el excesivo tama–o del encŽfalo junto con la estrechez de la pelvis provocada por la bipedaci—n provoca el adelanto del parto, lo que resultar’a en un salto neotŽnico (Figura 1). Curiosamente, esta idea del adelanto del parto ya fue enunciada en 1977 por el cŽlebre naturalista Stephen Gould (Gould, 1977), aunque no fue tenida en cuenta dado lo exagerado de su propuesta, puesto que propon’a que el feto humano hab’a accedido a la vida extrauterina con m‡s de un a–o de adelanto. Sea como fuere, las ventajas a largo plazo de este hecho son evidentes, puesto que la encefalizaci—n puede continuar postnatalmente de manera ilimitada, hasta el punto de que el Homo sapiens sapiens triplica el coeficiente de encefalizaci—n de los dem‡s simios. Por consiguiente, el adelanto del parto puede ser la clave de la alta encefalizaci—n de los hom’nidos, que permiti— el desarrollo cerebral sin restricciones y que, por lo tanto, dio paso a la aparici—n de la inteligencia (vide infra).
Podemos resumir nuestra hip—tesis como sigue: conocemos que la bipedaci—n es tan antigua como la de los Ardipithecus (5,5-4,5 millones de a–os). Por consiguiente, la mujer hom’nida es erecta desde hace 5-6 millones de a–os, lo que conduce a una adaptaci—n del "aparato" pŽlvico, de manera que el estrecho superior se va haciendo progresivamente m‡s circular. Asimismo, la pelvis se va alargando hacia la zona ventral, tomando una forma muy femenina, es decir, se diferencia cada vez m‡s de la del macho, adoptando una forma caracter’stica que se ha denominado "hiperfemenina", no existente en otros simios. Este hecho es ya ostensible en los Australopithecus, puesto que sus hembras tiene el estrecho superior muy poco ovalado y su pelvis se alarga ventralmente, tomando la forma t’picamente hiperfemenina.
Por consiguiente, aproximadamente 2 millones de a–os despuŽs de la aparici—n de la bipedaci—n, la mujer ha adaptado su pelvis para el dif’cil parto a que le obliga la adopci—n de la posici—n erecta. La bipedaci—n ha impuesto una pelvis situada en una posici—n casi paralela al suelo, con objeto de balancear los pesos durante la bipedaci—n, cuando uno solo de los pies sostenga el tronco durante el desplazamiento. As’, las claras ventajas de la bipedaci—n imponen a la mujer la servidumbre de una postura de la pelvis que dificulta el parto. En este sentido, el feto humano tiene que girar casi 90 grados para embocar la vagina tras su paso por el hueco pŽlvico, muy diferente de los simios en los que la posici—n inclinada de la pelvis sitœa el orificio pŽlvico y la vagina en una misma direcci—n (Figura 2).
Esto quiere decir que a partir de Lucy (Australopithecus afarensis; 3,3 millones de a–os) la mujer est‡ preparada para el dif’cil parto a que le obliga la bipedaci—n. No es de extra–ar, por tanto, que a partir de este momento se acelere la encefalizaci—n, duplic‡ndose el volumen del cerebro en apenas 1 mill—n de a–os. Dado que la ces‡rea no es aœn practicable, la œnica soluci—n es la de adelantar el parto, de manera que el cr‡neo del feto, aœn peque–o, pueda atravesar la pelvis por el estrecho superior y acceder a la vida extrauterina indemne, aunque para ello deba ser, al principio, un ser inmaduro y desvalido. Progresivamente, la selecci—n natural favorece a las mujeres que adelantan el parto, hasta que la prematuridad se implanta como algo natural, confundiŽndose con la duraci—n "normal" de la gestaci—n en nuestra especie. Se abre paso a la encefalizaci—n postnatal que, al no estar limitada estŽricamente, inicia un camino de amplios horizontes que va a finalizar en la creaci—n de la mente. Sin embargo, el camino neotŽnico es peligroso, puesto que el reciŽn nacido neotŽnico es inmaduro y extremadamente vulnerable al entorno extrauterino.
Figura 2.- Orificio pŽlvico. Dibujo de Arsuaga y Mart’nez (1998). ÒLa especie elegidaÓ, Ediciones Temas de Hoy S.A. Madrid.
Pero siguiendo la apuesta evolutiva se apuesta por el riesgo, se apuesta por lo dif’cil. Puesto que el premio puede ser importante, el premio puede ser algo nunca visto hasta ahora, algo nuevo destinado a revolucionar el planeta. Se trata de la generaci—n de la inteligencia, se trata del nacimiento de la mente. Es m‡s, el propio camino, lleno de peligros e incertidumbres, va a dar resultados beneficiosos inesperados. As’, la dependencia paterna de nuestro reciŽn nacido, motivada por su necesidad de protecci—n y ayuda, le obliga a convivir con sus padres durante un largo per’odo de tiempo. Entre tanto, sus padres no se limitan a cuidarlo en sus necesidades f’sicas y nutricionales, sino que aprovechan el tiempo para transmitirle sus experiencias y habilidades, advertirle de los peligros, ense–arle la tecnolog’a, los mŽtodos cinegŽticos, etc.
Se inicia, pues, la civilizaci—n, en la que se dan pasos adelante bas‡ndose en las experiencias de los predecesores; se aprende de los antecesores evitando repetir experimentos fallidos o inœtiles. Es m‡s, a partir del Homo ergaster comienza la comunicaci—n oral, primero con gru–idos y, posteriormente, en el Homo sapiens, con palabras claras y de creciente complejidad. Este hecho permitir‡ transmitir a la prole conocimientos y experiencias no vividas por uno mismo. Por consiguiente, con independencia del grado de desarrollo alcanzado, la dependencia paterna ser‡ civilizadora, adem‡s de contribuir al agrupamiento social que tanta importancia ha tenido en el desarrollo intelectual de nuestra especie.
La encefalizaci—n postnatal presenta, asimismo, ventajas extraordinarias para el desarrollo cerebral. Fuera del seno materno el reciŽn nacido recibe una mayor cantidad de est’mulos que, por ÒfeedbackÓ, van conformando el cerebro, aumentando el nœmero de interconexiones neuronales y, en consecuencia, creando el complejo entramado nervioso que abrir‡ paso a la inteligencia. En este sentido, es un hecho bien conocido que el Sistema Nervioso requiere est’mulos externos para su desarrollo, a los que responde creando nuevas conexiones interneuronales.
As’, sabemos que el est’mulo de la luz es necesario para la creaci—n de las v’as nerviosas del sistema visual, as’ como que la "estimulaci—n precoz" mejora el curso de los ni–os con determinadas secuelas neurol—gicas. Pues bien, cuando se accede a la vida extrauterina, los est’mulos externos se constituyen en conformadores del Sistema Nervioso, cincel‡ndolo hasta lograr los grados de perfecci—n estructural y funcional que conocemos en el adulto. Todos los est’mulos son aprovechados para que el tejido nervioso se desarrolle de manera que pueda dar cuenta de las dif’ciles tareas a las que deber‡ enfrentarse. Y este sistema es tan eficiente que el reciŽn nacido aprende con prontitud a reconocer en la cara de la madre tristeza o alegr’a. Se establece pronto una relaci—n enriquecedora entre el neonato y su entorno, que implementa no s—lo su evoluci—n intelectual sino, sin duda por ello, el desarrollo del sustrato material que lo sustenta.
2.2. Encefalizaci—n: en busca del tama–o necesario
Como hemos mencionado antes, la encefalizaci—n, es decir, el crecimiento desproporcionado de nuestro encŽfalo con respecto a nuestro peso corporal, ha preocupado a los antrop—logos, dado que parece una caracter’stica de los hom’nidos directamente relacionada con la aparici—n de la inteligencia. Es necesario mencionar que la encefalizaci—n no es una caracter’stica exclusiva de los hom’nidos, pues todos los mam’feros e, incluso, las aves, han incrementado su ’ndice de encefalizaci—n a lo largo de la evoluci—n filogenŽtica.
Sin embargo, ha sido en los simios y, particularmente en los hom’nidos (Figura 3), donde este fen—meno se ha dado con una especial relevancia. De hecho, el ’ndice de encefalizaci—n se ha triplicado en el Homo sapiens sapiens con respecto a los primates m‡s cercanos, es decir, los chimpancŽs, los bonobos y los gorilas (i.e. los otros componentes de la familia Hominidae). Por consiguiente, es muy posible que una vez que el cerebro haya adquirido el tama–o necesario se haya desarrollado suficiente complejidad como para albergar funciones m‡s all‡ de las puramente fisiol—gicas.
Figura 3.- Crecimiento del ’ndice de encefalizaci—n. Modificado de Gilbert et al (2005) Nature Reviews Genetics 6: 581-590.
Estudios recientes (Gilbert et al. 2005) han mostrado que ciertos genes ejercen una fuerte influencia en el volumen del cerebro, especialmente en lo que se refiere a los l—bulos frontales, el c—rtex sensomotor y las ‡reas de Broca y de Wernicke, responsables, estas œltimas, del habla. As’, el gen ASPM (Òabnormal spindle microcephaly associatedÓ) parece responsable de la encefalizaci—n de los hom’nidos, habiendo sufrido una fuerte selecci—n natural durante los œltimos 18 millones de a–os y, muy especialmente, durante los œltimos 6 millones de a–os, coincidiendo con el per’odo de mayor encefalizaci—n de los hom’nidos (Evans et al. 2004).
Es interesante constatar que la penœltima mutaci—n del gen tuvo lugar hace 37.000 a–os, coincidiendo con la aparici—n de las pinturas murales, normalmente asociadas con la aparici—n de la inteligencia y, la œltima, hace 6.000 a–os, coincidiendo con la aparici—n de las primeras grandes civilizaciones (Evans et al. 2005). De hecho se acepta de una manera general que este gen es el responsable de la encefalizaci—n ocurrida entre los grandes monos y el hombre, mientras que otro gen relacionado, el MCPH1 (ÒMicroencephalin1Ó), ser’a el responsable de la encefalizaci—n en el per’odo evolutivo entre los simios y los grandes monos.
Sin embargo, m‡s recientemente el grupo de Lahn (Mekel-Bobrov et al. 2005) ha puesto de manifiesto que, aunque ambos genes son responsables de la encefalizaci—n en los hom’nidos, su evoluci—n no est‡ directamente relacionada con la aparici—n de la inteligencia, ya que no existe relaci—n entre los cambios evolutivos de estos genes y el coeficiente de inteligencia de los 2.393 individuos analizados.
Estos genes, han sido descubiertos por su implicaci—n en enfermedades relacionadas con el desarrollo cerebral denominadas microcefalias, que se caracterizan por un crecimiento anormalmente bajo del volumen cerebral, causado por la proliferaci—n anormal de los neuroblastos.
Las microcefalias (MCPH) son unas enfermedades autos—micas recesivas que se caracterizan por una reducci—n del volumen encef‡lico, sin grandes cambios en la distribuci—n de la masa encef‡lica, a excepci—n del c—rtex, que est‡ sensiblemente disminuido aunque manteniendo la arquitectura normal. Est‡n tambiŽn afectados el giro dentado, el bulbo olfatorio y la corriente migratoria rostral. Se acompa–a de retraso mental de car‡cter ligero o medio (Bond et al. 2002).
Desde el punto de vista genŽtico, las microcefalias se encuentran ligadas a mutaciones en cinco loci recesivos, aunque sin diferencias aparentes en el fenotipo. Est‡n causadas por la mutaci—n del gen ASPM, ort—logo del asp de Drosophila, localizado en cromosoma 1p31 y que codifica una prote’na MAP (Òmicrotubule associated proteinÓ). La prote’na, que posee un extremo amino terminal conservado en Drosophila, se une a los microtœbulos en un dominio repetitivo IQ (Ile y Gln repetidos) de uni—n a la calmodulina. Este œltimo dominio se repite 24 veces en Drosophila y 74 veces en en la prote’na humana, debido a la inserci—n de 10 repeticiones IQ en el ex—n 18. La pŽrdida de 425 amino‡cidos, incluido el carboxilo terminal, produce la enfermedad, lo que sugiere que las todas las repeticiones IQ son necesarias para el correcto funcionamiento de la prote’na (Bond et al. 2002).
La expresi—n de la prote’na tiene lugar, fundamentalmente, en la zona ventricular del c—rtex y, en el rat—n, comienza el d’a 11 de la fase embrionaria (E11), mostrando su expresi—n m‡xima a E15 y descendiendo a partir de E17. La expresi—n de la prote’na es muy baja en el d’a del nacimiento (P0) y el d’a P9 est‡ limitada a la zona subventricular, giro dentado y corriente migratoria rostral, es decir, las ‡reas en las que continœa la neurogŽnesis tras el parto (Bond et al. 2002). La localizaci—n de la prote’na y su perfil temporal de expresi—n indican claramente que la prote’na est‡ implicada en la regulaci—n de la neurogŽnesis.
De hecho, la prote’na est‡ implicada en la mitosis, concretamente en el ensamblaje de los microtœbulos en los polos y en el ecuador del uso crom‡tico. As’, la mutaci—n de la ASPM causa la parada de la divisi—n de los neuroblastos en metafase, lo que lleva consigo una disminuci—n de la expansi—n del c—rtex. De hecho, si la divisi—n de los neuroblastos tiene lugar de manera simŽtrica, con el huso crom‡tico paralelo al plano del neuroepitelio, se originan dos neuronas, mientras que si lo hace asimŽtricamente, es decir, perpendicular al neuroepitelio, se genera arriba una neurona y abajo una cŽlula progenitora. Las mutaciones de ASPM parecen impedir la divisi—n asimŽtrica, responsable final de la expansi—n del c—rtex (Bond et al. 2002) (Evans et al. 2004).
2.3. Adquisici—n de la complejidad
Como hemos mencionado antes, el tama–o del encŽfalo es necesario para el desarrollo del cerebro, dado que su estructura requiere un m’nimo espacio necesario para la construcci—n del sustrato donde radicar‡ un sistema tan sofisticado. Sin embargo, sin la complejidad necesaria el espacio quedar’a vac’o e impotente para cumplir sus destacados fines.
2.3.1. Desarrollo del c—rtex durante la etapa embrionaria
En los comienzos del desarrollo embrionario el tubo neural est‡ formado por una capa de cŽlulas que permanece m‡s o menos estable hasta que el tubo neural se ha diferenciado, en lo que se ha denominado: tubo neural en cinco ves’culas. Llegado este momento, se inicia la proliferaci—n celular del epitelio comenzando por la zona m‡s cercana al ventr’culo, es decir, la denominada zona ventricular. De hecho, el neuroepitelio est‡ formado por una sola clase de cŽlulas alargadas que, en un momento dado, retraen sus procesos hacia la zona ventricular, donde entran en mitosis. Las primeras cŽlulas en diferenciarse son las cŽlulas gliales radiales, que extienden sus procesos perpendicularmente a la superficie del neuroepitelio a la que, finalmente, alcanzan (Figura 4).
De esta manera, extienden sus procesos en toda la anchura del neuroepitelio, constituyendo el ÒandamioÓ por el que las neuronas van a trepar en busca de destinos m‡s lejanos. En efecto, las neuronas primordiales se disponen en estratos y comienzan a avanzar hacia la superficie del neuroepitelio, trepando por los procesos de las cŽlulas gliales radiales para, finalmente, constituir las diversas capas (Figura 4) en las que se distribuyen las cŽlulas en el c—rtex (Squire et al. 2003). Gracias a que las cŽlulas gliales radiales poseen un ant’geno espec’fico, denominado RC2 (Òintermediate filament-associated proteinÓ, tambiŽn Ifaprc2), de aparici—n precoz, se conoce que la diferenciaci—n de las cŽlulas gliales radiales es el fen—meno que inicia la neurogŽnesis (Tramontin et al. 2003).
En la zona ventricular las neuronas proliferan y, cuando salen de la mitosis, generan una capa en la que se excluyen los nœcleos, denominada zona marginal, que est‡ destinada a ser la m‡s lejana del ventr’culo cuando termina la diferenciaci—n definitiva de la corteza cerebral. En este estadio, por consiguiente, el neuroepitelio est‡ formado por dos zonas: la zona germinal cercana al ventr’culo y, por encima de ella, la zona marginal, formada por los axones emitidos por las neuronas pr—ximas a la zona germinal.
Figura 4.- NeurogŽnesis secundaria. Modificado de Squire et al (2003) Fundamental Neuroscience, Academic Press. London.
En este momento, algunas neuronas empiezan a alejarse del ventr’culo, atraviesan la zona marginal y forman un nuevo estrato denominado preplaca. Entre los axones de la zona marginal y la preplaca aparece un nuevo estrato, denominado zona intermedia. Esta œltima zona constituir‡ el contacto de la corteza con el hipot‡lamo, una vez finalizada la diferenciaci—n del Sistema Nervioso Central.
En resumen, al finalizar esta etapa, el neuroepitelio est‡ formado por tres capas: la zona ventricular, formada por las cŽlulas proliferativas multipotenciales, la zona intermedia, formada por axones y la preplaca, formada por las neuronas postmit—ticas (Figura 4). El proceso continœa mediante la aparici—n de m‡s neuronas en la zona ventricular que, posteriormente, migran a travŽs de la zona intermedia a la preplaca, a la que expanden formando la placa cortical. Esta œltima queda limitada por una nueva zona denominada subplaca, contigua a la zona intermedia, mientras que por el extremo superior le cubre la zona marginal definitiva.
Finalizada la diferenciaci—n, la placa cortical formar‡ los estratos de la corteza cerebral, a excepci—n de la I (la m‡s externa), que corresponder‡ a la zona marginal definitiva. Por el extremo inferior, la corteza estar‡ limitada por la materia blanca, y s—lo en las denominadas Òzonas germinales secundariasÓ continuar‡ la proliferaci—n. Estas zonas, por su situaci—n pr—xima al ventr’culo y bajo el resto de la corteza, se denominan Òzonas subventricularesÓ (Figura 4). En estos nœcleos continuar‡n la neurogŽnesis y la gliogŽnesis durante el per’odo postnatal. De hecho, la neurogŽnesis secundaria continœa, en el caso del hombre, hasta los dos a–os, generando interneuronas, tales como las cŽlulas granulares del cerebelo e hipocampo.
Las interneuronas cerebelosas se forman, asimismo, desde la zona germinal secundaria del cerebelo, aunque Žsta œltima est‡ situada en el exterior de este —rgano, puesto que la migraci—n cerebelar es centr’peta. En el proceso de formaci—n de la placa neural intervienen las prote’nas de la matriz extracelular, puesto que el dŽficit de una de ellas, la reelina, segregada por las neuronas de la l‡mina I del c—rtex y por las cŽlulas de Cajal-Retzius (Meyer et al. 1999), impide la separaci—n de la subplaca de la zona marginal definitiva, impidiendo la formaci—n de la placa cortical y de las circunvoluciones cerebrales.
Para llevar a cabo la migraci—n, la neurona adopta una forma bipolar, fielmente paralela al proceso glial. En el extremo m‡s lejano de su lugar de origen comienzan a generarse unas uniones espec’ficas entre neurona y cŽlula glial, denominadas Òuniones intersticialesÓ. Se trata de una estructura diferente a otras uniones intercelulares, consistente en un ensanchamiento del espacio intermembranal, que es ocupado por numerosos filamentos que se inician desde las prote’nas de membrana de las neuronas conectadas con el citoesqueleto. Todo parece indicar que las uniones intersticiales sirven de anclaje a la neurona para iniciar la escalada, que se repite una y otra vez hasta alcanzar la ubicaci—n adecuada.
En el proceso glial se expresa una prote’na de reconocimiento, denominada astrotactina, que es reconocida por la neurona y que, al parecer, inicia la formaci—n de la uni—n intersticial. Se trata de una prote’na con repeticiones de EGF y de algunos dominios de la fibronectina tipo III. Una vez anclada en el proceso del astrocito, la neurona traslada su soma para avanzar mediante un mecanismo en que intervienen diversos factores, entre ellos una prote’na asociada a los microtœbulos denominada doblecortina (Francis et al. 1999). Al mismo tiempo se produce la nucleoquinesis, un fen—meno en el que est‡n implicadas varias prote’nas, entre ellas la dine’na y la prote’na codificada por el gen LIS1 (Òlissencephaly type-1-like domain-containing proteinÓ).
Las neuronas que van a llevar a cabo la migraci—n tangencial abandonan el andamio glial, mientras que la mayor’a continœan hasta alcanzar el estrato previsto.
Un hecho fundamental dentro de la migraci—n radial es que, cuanto m‡s j—venes sean las neuronas, m‡s lejano ser‡ su lugar de residencia definitivo, de manera que las primeras que salen de la zona germinal ventricular ocupan los lugares m‡s cercanos, mientras que las que se generan posteriormente alcanzan estratos m‡s externos. Es necesario destacar que el andamio glial es permisivo y no instructivo en cuanto a la diferenciaci—n neuronal. En otras palabras, las cŽlulas gliales radiales permiten la migraci—n de las neuronas pero no determinan ni su lugar de residencia ni sus caracter’sticas fenot’picas.
En este sentido, la migraci—n neuronal puede consistir en una serie de interacciones cŽlula-cŽlula, en las que la neurona llevar’a consigo sus destinos t—pico y fenot’pico, usando la gl’a s—lo como gu’a y soporte. De ser as’, la neurona, al detectar la astrotactina, generar’a una se–al inductora de la s’ntesis de todas aquellas prote’nas necesarias para la migraci—n, mientras que mantendr’a una se–al en la gl’a para que colaborara en su movimiento. Una vez alcanzado su lugar de destino, la propia neurona silenciar’a los mecanismos de migraci—n propios, as’ como los de la cŽlula glial radial.
La formaci—n de las capas de la corteza cerebral est‡ condicionada por los estratos previamente existentes (Figura 4). As’, las primeras cŽlulas en proliferar dar’an origen a la l‡mina VI, es decir, a la m‡s cercana a la zona ventricular. La diferenciaci—n final de estas cŽlulas vendr’a controlada por factores tr—ficos procedentes de la zona ventricular. Una vez ocupada la primera capa, las cŽlulas de Žsta liberar’an factores que marcar’an el desarrollo de las cŽlulas que, procedentes de la zona ventricular, ocupar’an la segunda capa. Los factores tr—ficos procedentes de la primera capa no germinativa regular’an la diferenciaci—n de la capa que la cubre, y as’ sucesivamente. Por consiguiente, cada cŽlula diferenciada liberar’a los factores neurotr—ficos necesarios para la diferenciaci—n de la siguiente capa, gener‡ndose un gradiente de factores que pondr’an en funcionamiento la expresi—n de grupos de genes (ÒsubrutinasÓ) que originar’an las caracter’sticas t—picas y fenot’picas propias de cada capa. La diferenciaci—n de cada una de las capas depender‡ de las subrutinas puestas en funcionamiento y del orden en que Žstas son inducidas (Meyer et al. 1999).
2.3.2. Desarrollo postnatal del cerebro
El cerebro del reciŽn nacido humano sigue su crecimiento durante el per’odo postnatal, multiplicando por cuatro su peso debido a la proliferaci—n neuronal y glial, con el correspondiente crecimiento de axones, dendritas y procesos gliales. Por otro lado, la mielinizaci—n es un proceso eminentemente postnatal, contribuyendo muy sensiblemente al aumento del volumen y del peso del cerebro del neonato. Este crecimiento se corresponde con un aumento del volumen del cr‡neo, a la vez que existe un aumento de las circunvoluciones cerebrales, aprovechando eficientemente el espacio disponible. As’, en la etapa postnatal, concretamente durante el primer a–o, se desarrollan totalmente los denominados surcos terciarios, es decir, las circunvoluciones cerebrales que han aparecido durante los dos œltimos meses de la gestaci—n.
La neurogŽnesis ÒsecundariaÓ, llamada as’ porque tiene lugar en la segunda fase de proliferaci—n neuronal, es caracter’stica de los vertebrados y en el hombre tiene lugar durante el per’odo postnatal. De hecho, durante la fase postnatal de la neurogŽnesis se genera un importante nœmero de poblaciones neuronales de gran importancia en el desarrollo final del Sistema Nervioso Central. La proliferaci—n neuronal secundaria se lleva a cabo en las denominadas Òzonas germinales secundariasÓ, ‡reas del cerebro y del cerebelo que continœan generando neuronas hasta el segundo a–o de vida.
En el reciŽn nacido, la corteza cerebral est‡ limitada en su extremo inferior por la materia blanca que, excepcionalmente, se interrumpe por las zonas germinales secundarias que, por su situaci—n pr—xima al ventr’culo y bajo el resto de la corteza, se denominan zonas subventriculares (Kostovic et al. 1989). En el caso del cerebelo, estos nœcleos o zonas compactas est‡n situados cercanas al labio r—mbico, siendo la migraci—n de la nuevas neuronas de car‡cter centr’peto y no centr’fugo, es decir, siguiendo un comportamiento similar al de las neuronas ÒprimariasÓ.
En estas zonas del cerebro y del cerebelo la neurogŽnesis y gliogŽnesis continœan durante el per’odo postnatal, prolong‡ndose en el caso del hombre hasta los dos a–os de vida. En el cerebro, la zonas subventriculares dan origen a neuronas que emigran al bulbo olfatorio o forman las cŽlulas granulares del hipocampo, aunque tambiŽn se forman cŽlulas gliales de la corteza. En el cerebelo, las zonas germinales subventriculares dan lugar a interneuronas, mientras que las del labio r—mbico generan cŽlulas granulares, que formar‡n la capa granular interna del cerebelo. Las neuronas ÒsecundariasÓ generadas en esta segunda fase se intercalan en las estructuras ya existentes creadas durante la neurogŽnesis primaria, completando as’ la compleja estructura del Sistema Nervioso Central.
El crecimiento postnatal del nœmero de neuronas tiene lugar principalmente en el c—rtex, donde, dependiendo de las zonas, el crecimiento neuronal continœa hasta los cinco meses, como en el caso de la corteza visual, o hasta los siete a–os, como en el c—rtex frontal. La proliferaci—n neuronal se acompa–a del crecimiento de las dendritas, lo que indica que la diferenciaci—n sigue a la proliferaci—n. As’, el nœmero de espinas dendr’ticas, aquellas estructuras donde se realizan las sinapsis, aumenta hasta los cinco meses en la corteza visual, coincidiendo con la neurogŽnesis. De hecho, el nœmero de sinapsis crece exponencialmente tras el nacimiento, multiplic‡ndose por dos entre el segundo mes y el final del primer a–o. Asimismo, el consumo de glucosa, un excelente ’ndice del metabolismo energŽtico, aumenta significativamente hasta el cuarto a–o, lo que refleja el esfuerzo sinaptogŽnico que se lleva a cabo durante este periodo (Johnson, 2001).
La proliferaci—n celular y la neurogŽnesis continœan en las paredes laterales de los ventr’culos laterales durante la vida postnatal, particularmente en las zonas cercanas a las eminencias ganglionares media y lateral. En los roedores (Tramontin et al. 2003), la denominada zona ventricular, œnica capa del c—rtex durante la fase embrionaria, continœa proliferando durante la vida postnatal. As’, las cŽlulas de esta zona entran en fase S y migran hacia el lumen ventricular donde se dividen. En el momento del nacimiento la zona periventricular granular es muy extensa, diferenci‡ndose dos zonas, la zona ventricular y la subventricular, tambiŽn llamada subependimal. La zona ventricular se caracteriza por expresar noggina, mientras que la zona subventricular expresa DLX2 (Òdistal lessÓ), un marcador de Òprecursores secundariosÓ.
En el momento del nacimiento la mayor’a de las cŽlulas son gl’as radiales, puesto que expresan RC2, un ant’geno espec’fico de estas cŽlulas, aunque tambiŽn se observan algunos ependimocitos inmaduros. Muy pocas son GFAP positivas, un marcaje espec’fico de los astrocitos de la zona subventricular. A los siete d’as de vida extrauterina, la proporci—n de cŽlulas radiales ha disminuido a favor de los ependimocitos inmaduros, lo que sugiere que las gl’as radiales han dado origen a las cŽlulas ependimales inmaduras. En este estadio comienzan a aparecer las cŽlulas GFAP positivas, es decir, los astrocitos de la zona subventricular.
Por œltimo, en el d’a 15 las glias radiales han desaparecido, por lo que la zona ventricular est‡ compuesta por ependimocitos maduros e inmaduros (Spassky et al. 2005). En este momento la mayor’a de las cŽlulas son GFAP positivas, lo que sugiere la presencia mayoritaria de astrocitos propios de la zona subventricular (Tramontin et al. 2003).
Por consiguiente, todo parece indicar que la gl’as radiales son las cŽlulas madre neuronales, que se transforman en astrocitos de la zona subventricular durante las dos primeras semanas de vida extrauterina. Algunos de estos astrocitos de la zona subventricular, especialmente aquŽllos que contactan con el lumen ventricular mediante un solo cilio, mantienen su capacidad pluripotencial y son la fuente de proliferaci—n neuronal durante la etapa postnatal, incluida la vida adulta. La pluripotencialidad se conserva gracias a un ambiente rico en noggina que inhibe los BMPs (Òbone morphogenic proteinsÓ), lo que permite la neurogŽnesis (Tramontin et al. 2003).
Durante la vida adulta, la zona subventricular humana est‡ formada por una capa de ependimocitos en contacto con el l’quido cefalorraqu’deo del ventr’culo lateral, sobre la que se asienta una capa de astrocitos espec’ficos de esta zona, algunos de ellos provistos de un cilio que contacta con el lumen ventricular. Estas œltimas cŽlulas son las verdaderas progenitoras, que proliferan para dar neuronas que migran tangencialmente (Merkle et al. 2004) (Quinones-Hinojosa et al. 2006) sin ayuda de la gl’a radial, en lo que se ha denominado corriente migratoria rostral. Las cŽlulas de la corriente migratoria rostral forman cadenas de neuronas alargadas que se mueven dentro de Òtubos glialesÓ, cuyas paredes est‡n formadas por astrocitos que entrelazan sus procesos delimitando la corriente migratoria rostral de la zona circundante. Dentro de la corriente migratoria rostral, las neuronas se mueven paralelas a la direcci—n del flujo del l’quido cefalorraqu’deo que ba–a la pared del ventr’culo lateral, siguiendo el gradiente de una molŽcula gu’a (Sawamoto et al. 2006). De esta manera, estas neuronas alcanzan el bulbo olfatorio donde se diferencian en, al menos, dos tipos de interneuronas, las neuronas granulares y perigranulares.
La corriente migratoria rostral es claramente ostensible en cerebro de rata en el momento del nacimiento, formando una ÒLÓ que parte de la zona subventricular en la pared del ventr’culo lateral y se dirige ventralmente hacia el estriado, en los alrededores del ventr’culo olfatorio para, posteriormente, tomar la direcci—n rostral hacia el bulbo olfatorio. M‡s tarde, coincidiendo con la desaparici—n del ventr’culo olfatorio, la corriente migratoria rostral se estrecha progresivamente, formando una ÒLÓ que conecta la zona subventricular con el bulbo olfatorio mediante una l’nea densa de cŽlulas. Durante el viaje, las cŽlulas de la corriente est‡n en continua divisi—n, observ‡ndose un gradiente de proliferaci—n en el sentido caudorrostral, con un m‡ximo en la zona subventricular y un m’nimo en el bulbo olfatorio. La corriente migratoria rostral se mantiene durante todo el periodo postnatal y sigue presente en el adulto (Martoncikova et al. 2006). Recientemente se ha descubierto la presencia de la corriente migratoria rostral en el cerebro del hombre adulto, cuyas caracter’sticas son semejantes a las mencionadas anteriormente (Curtis et al. 2007)
Durante Žstos œltimos a–os ha subsistido el misterio de c—mo estas nuevas neuronas, generadas durante la ÒneurogŽnesis secundariaÓ que tiene lugar en la zona subventricular durante la etapa postnatal, podr’an alcanzar su localizaci—n t—pica, teniendo en cuenta que las cŽlulas gu’as, es decir, las cŽlulas gl’a radiales, desaparecen una vez estratificado el c—rtex. Este misterio ha sido resuelto recientemente por el grupo de Monyer (Le Magueresse et al. 2012), que han descubierto que, durante esta etapa, las neuronas utilizan los capilares sangu’neos para alcanzar los estratos indicados de la corteza cerebral durante la migraci—n neuronal secundaria, tanto radial como tangencial (Figura 5).
Figura 5.- Durante el per’odo perinatal los neuroblastos migran hacia el c—rtex usando el sistema vascular como gu’a. Le Mageresse et al Cerebral Cortex (2011) 22: 2285-2296.
2.3.3. Papel del ‡cido oleico en el desarrollo postnatal del cerebro
Como se ha mencionado antes, gran parte del desarrollo del Sistema Nervioso Central en el hombre tiene lugar durante la etapa postnatal, cuando se lleva a cabo la ÒneurogŽnesis secundariaÓ y la conformaci—n final del hipot‡lamo, as’ como la de otras estructuras cerebrales espec’ficas. De hecho, la neurogŽnesis postnatal ha suscitado un extraordinario interŽs desde el punto de vista cl’nico, pues la inmadurez de la zona subventricular es la responsable de la extraordinaria vulnerabilidad del reciŽn nacido al trauma hip—xico-isquŽmico. Este hecho es especialmente cr’tico en el reciŽn nacido prematuro, en el que el distrŽs respiratorio produce tales cambios en la din‡mica vascular que puede causar hemorragias subventriculares de efectos deletŽreos permanentes.
Resultados procedentes de nuestro laboratorio han puesto de manifiesto que el ‡cido oleico controla el desarrollo postnatal del Sistema Nervioso Central en la rata (Tabernero et al. 2001) (Medina y Tabernero, 2002) (Velasco et al. 2003). En efecto, el ‡cido oleico se sintetiza en los astrocitos (Tabernero et al. 2002), de donde es enviado a las neuronas como mensajero de la acci—n neurotr—fica.
De hecho, el ‡cido oleico no s—lo es utilizado para la construcci—n de la membrana neuronal sino que actœa como agente neurotr—fico, promoviendo el crecimiento de los axones y de las dendritas, la migraci—n neuronal y la formaci—n de las sinapsis. Estos cambios morfol—gicos se sustentan en la inducci—n de la s’ntesis de prote’nas espec’ficas del desarrollo neur’tico, tales como la MAP2 (Òmicrotubule associated protein-2Ó), marcadora del desarrollo de las dendritas, y de la GAP43 (Ògrowth associated protein 43Ó), marcadora del crecimiento axonal (Tabernero et al. 2001). Asimismo, el ‡cido oleico promueve la s’ntesis de se–ales de migraci—n neuronal, tales como la doblecortina, as’ como la de prote’nas que participan en las sinapsis, tales como la PSD 95 y la sinaptotagmina.
; El efecto del ‡cido oleico es sinŽrgico con el de las neurotrofinas NT-3 y NT-4/5, aunque no con el del NGF ni del BDNF (Granda et al. 2003), lo que sugiere que durante el periodo perinatal el ‡cido oleico se comporta como un agente neurotr—fico espec’fico. En este sentido, el efecto del ‡cido oleico es singular de este ‡cido graso, pues ni siquiera su is—mero en trans, el ‡cido ela’dico, es capaz de mimetizar sus efectos (Rodr’guez-Rodr’guez et al. 2004).
; Asimismo, en nuestro laboratorio se ha identificado el mecanismo de transducci—n de la se–al del ‡cido oleico en neuronas. En este sentido, el PPARalfa es el receptor nuclear del ‡cido oleico, puesto que su silenciamiento mediante RNA de interferencia (siRNA) suprime los efectos neurotr—ficos del ‡cido graso (Bento-Abreu et al. 2007). Adem‡s, el ‡cido oleico induce la s’ntesis del factor de transcripci—n NeuroD2, que juega un papel esencial en las œltimas etapas del desarrollo neuronal (Rodr’guez-Rodr’guez et al. 2004). Es m‡s, la prote’na kinasa C est‡ implicada en el efecto del ‡cido oleico, puesto que la presencia de inhibidores espec’ficos de la kinasa suprime los efectos neurotr—ficos del ‡cido graso (Rodr’guez-Rodr’guez et al. 2004, Tabernero et al. 2002) (Bento-Abreu et al. 2007).
El ‡cido oleico se sintetiza en los astrocitos bajo el est’mulo de la albœmina sŽrica (Tabernero et al. 2002). En efecto, la albœmina es reconocida por la megalina (Bento-Abreu et al. 2008), una prote’na de la familia de los receptores de las lipoprote’nas, siendo posteriormente endocitada por caveolas. Una vez en el interior del astrocito, la albœmina es conducida al ret’culo endoplasm‡tico, donde activa al SREBP 1, un factor de transcripci—n que induce la estearil-CoA desaturasa, enzima clave de la s’ntesis de ‡cido oleico (Tabernero et al. 2002). En este sentido, el desarrollo postnatal del cerebro coincide con un aumento de la albœmina sŽrica en todas las especies, lo que se acompa–a de la entrada espec’fica de la albœmina en el cerebro durante este periodo (Velasco et al. 2003).
De hecho, inmediatamente tras el nacimiento se observa un aumento significativo de la forma activa del SREBP 1, un factor de transcripci—n que induce la expresi—n de diversas enzimas del metabolismo lip’dico. Entre ellas, la de la estearil-CoA desaturasa, enzima clave en la s’ntesis de ‡cido oleico, ya que cataliza la introducci—n del doble enlace caracter’stica de este ‡cido graso. El aumento de la expresi—n de la enzima se acompa–a de la inducci—n de las prote’nas marcadoras de crecimiento axonal y dendr’tico GAP 43 y MAP 2, respectivamente (Velasco et al. 2003). Estos resultados, realizados in vivo, han sido confirmados en cultivos organot’picos. En este sentido, hemos demostrado recientemente que, tanto la albœmina como el ‡cido oleico, promueven el desarrollo del estriado, donde inducen el crecimiento y la fasciculaci—n de los axones (Polo-Hern‡ndez et al. 2010). La importancia de este hecho viene corroborada por el reciente descubrimiento de que el rat—n nulo de megalina, es decir, del transportador espec’fico de albœmina, presenta holoprosencefalia (Kantarci et al. 2007), lo que se–ala a la albœmina y al ‡cido oleico como piezas clave en el desarrollo del SNC.
Por œltimo, un grupo de investigadores del Hospital de ParaplŽjicos de Toledo ha descubierto que el tratamiento intratecal con el complejo albœmina-‡cido oleico consigue reparar la lesi—n de mŽdula espinal causada experimentalmente en animales (çvila-Mart’n et al. 2011).
En resumen, todo parece indicar que la albœmina regula el desarrollo postnatal del Sistema Nervioso Central a travŽs del aumento del ‡cido oleico, el cual actœa como factor neurotr—fico del desarrollo neuronal. Por consiguiente, el aumento de las concentraciones de albœmina que tiene lugar inmediatamente tras el nacimiento es la se–al para el desarrollo postnatal del Sistema Nervioso Central. Para ello, la albœmina promueve la s’ntesis de ‡cido oleico en los astrocitos, el cual difunde hacia las neuronas, en las que promueve el crecimiento dendr’tico y axonal, as’ como la migraci—n de las neuronas y la formaci—n de sinapsis.
3. conclusiîN
En la especie humana el desarrollo del Sistema Nervioso continœa tras el nacimiento, un hecho que, al contrario de lo esperado, resulta en un perfeccionamiento de las estructuras cerebrales, posiblemente responsable del surgimiento de la inteligencia en la especie humana. Este hecho explica la vulnerabilidad del cerebro humano durante la etapa perinatal y se–ala a este periodo como de especial atenci—n en el manejo del reciŽn nacido.
4. REFERENCIAS
1. Arsuaga, J. L. and Mart’nez, I. (1998) La especie elegida. Ediciones Temas de Hoy, S.A., Madrid.
2. çvila-Martin, G., Gal‡n-Arriero, I., G—mez-Soriano, J. and Taylor, J. (2011) Treatment of rat spinal cord injury with the neurotrophic factor albumin-oleic acid: translational application for paralysis, spasticity and pain. PLoS One, 6, e26107.
3. Bento-Abreu, A., Tabernero, A. and Medina, J. M. (2007) Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha is required for the neurotrophic effect of oleic acid in neurons. J Neurochem, 103, 871-881.
4. Bento-Abreu, A., Velasco, A., Polo, E., Reyes, P. L., Tabernero, A. and Medina, J. M. (2008) Megalin is a receptor for albumin in astrocytes and is required for the synthesis of the neurotrophic factor oleic acid. J Neurochem.
5. Bond, J., Roberts, E., Mochida, G. H., Hampshire, D. J., Scott, S., Askham, J. M., Springell, K., Mahadevan, M., Crow, Y. J., Markham, A. F., Walsh, C. A. and Woods, C. G. (2002) ASPM is a major determinant of cerebral cortical size. Nat Genet, 32, 316-320.
6. Curtis, M. A., Kam, M., Nannmark, U., Anderson, M. F., Axell, M. Z., Wikkelso, C., HoltŒs, S., van Roon-Mom, W. M., Bjšrk-Eriksson, T., Nordborg, C., FrisŽn, J., Dragunow, M., Faull, R. L. and Eriksson, P. S. (2007) Human neuroblasts migrate to the olfactory bulb via a lateral ventricular extension. Science, 315, 1243-1249.
7. Elul, R., Hanley, J. and Simmons, J. I. (1975) Non-Gaussian behavior of the EEG in Down's syndrome suggests decreased neuronal connections. Acta Neurol. Scand., 51, 21-28.
8. Evans, P. D., Anderson, J. R., Vallender, E. J., Choi, S. S. and Lahn, B. T. (2004) Reconstructing the evolutionary history of microcephalin, a gene controlling human brain size. Hum Mol Genet, 13, 1139-1145.
9. Evans, P. D., Gilbert, S. L., Mekel-Bobrov, N., Vallender, E. J., Anderson, J. R., Vaez-Azizi, L. M., Tishkoff, S. A., Hudson, R. R. and Lahn, B. T. (2005) Microcephalin, a gene regulating brain size, continues to evolve adaptively in humans. Science, 309, 1717-1720.
10. Francis, F., Koulakoff, A., Boucher, D. Chafey, P., Schaar, B., Vinet, M. C., Friocourt, G., McDonnell, N., Reiner, O., Kahn, A., McConnell, S. K., Berwald-Netter, Y., Denoulet, P. and Chelly, J. (1999) Doublecortin is a developmentally regulated, microtubule-associated protein expressed in migrating and differentiating neurons. Neuron, 23, 247-256.
11. Gilbert, S. L., Dobyns, W. B. and Lahn, B. T. (2005) Genetic links between brain development and brain evolution. Nat Rev Genet, 6, 581-590
12. Gould, S. J. (1977) Ever Since Darwin: Reflections in Natural History. Penguin, London.
13. Granda, B., Tabernero, A., Tello, V. and Medina, J. M. (2003) Oleic acid induces GAP-43 expression through a protein kinase C-mediated mechanism that is independent of NGF but synergistic with NT-3 and NT-4/5. Brain Res, 988, 1-8.
14. Johnson, M. H. (2001) Functional brain development in humans. Nature Rev. Neurosci., 2, 475-483.
15. Kantarci, S., Al-Gazali, L., Hill, R. S., Donnai, D., Black, G. C. M., Bieth, E., Chassaing, N., Lacombe, D., Devriendt, K., Teebi, A., Loscertales, M., Robson, C., Liu, T., MacLaughlin, D.T., Noonan, K. M., Russell, M. K., Walsh, C. A., Donahoe, P. K. and Pober, B. R. (2007) Mutations in LRP2, which encodes the multiligand receptor megalin, cause Donnai-Barrow and facio-oculo-acoustico-renal syndromes. Nat Genet, 39, 957-959.
16. Kostovic, I., Lukinovic, N., Judas, M., Bogdanovic, N., Mrzljak, L., Zecevic, N. and Kubat, M. (1989) Structural basis of the developmental plasticity in the human cerebral cortex: The role of the transient subplate zone. Metabol. Brain Disease, 4, 17-23.
17. Le Magueresse, C., Alfonso, J., Bark, C., Eliava, M., Khrulev, S. and Monyer, H. (2012) Subventricular zone-derived neuroblasts use vasculature as a scaffold to migrate radially to the cortex in neonatal mice. Cereb Cortex, 22, 2285-2296.
18. Martoncikova, M., Racekova, E. and Orendacova, J. (2006) The number of proliferating cells in the rostral migratory stream of rat during the first postnatal month. Cell Mol Neurobiol, 26, 1453-1461.
19. Medina, J. M. (2002) Origen neotŽnico de la mente. Gr‡ficas Cervantes S.A., Salamanca.
20. Medina, J. M. and Tabernero, A. (2002) Astrocyte-synthesized oleic acid behaves as a neurotrophic factor for neurons. J Physiol Paris, 96, 265-271.
21. Mekel-Bobrov, N., Gilbert, S. L., Evans, P. D., Vallender, E. J., Anderson, J. R., Hudson, R. R., Tishkoff, S. A. and Lahn, B. T. (2005) Ongoing adaptive evolution of ASPM, a brain size determinant in Homo sapiens. Science, 309, 1720-1722.
22. Merkle, F. T., Tramontin, A. D., Garc’a-Verdugo, J. M. and çlvarez-Buylla, A. (2004) Radial glia give rise to adult neural stem cells in the subventricular zone. Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 17528-17532.
23. Meyer, G., Goffinet, A. M. and Fairen, A. (1999) What is a Cajal-Retzius cell? A reassessment of a classical cell type based on recent observations in the developing neocortex. Cereb Cortex, 9, 765-775.
24. Milner, R. (1995) Diccionario de la evoluci—n. Bibliograf S.A., Barcelona.
25. Morgan, S. (1979) Development and distribution of intellectual and adaptative skills in Down syndrome children: Implications for early intervention. Ment Retard., 17, 247-249.
26. Polo-Hern‡ndez, E., De Castro, F., Garc’a-Garcia, A. G., Tabernero, A. and Medina, J. M. (2010) Oleic acid synthesized in the periventricular zone promotes axonogenesis in the striatum during brain development. J Neurochem, 114, 1756-1766.
27. Qui–ones-Hinojosa, A., Sanai, N., Soriano-Navarro, M., Gonz‡lez-PŽrez, O., Mirzadeh, Z., Gil-Perotin, S., Romero-Rodriguez, R., Berger, M. S., Garc’a-Verdugo, J. M. and çlvarez-Buylla, A. (2006) Cellular composition and cytoarchitecture of the adult human subventricular zone: a niche of neural stem cells. J Comp Neurol, 494, 415-434.
28. Rodr’guez-Rodr’guez, R. A., Tabernero, A., Velasco, A., Lavado, E. M. and Medina, J. M. (2004) The neurotrophic effect of oleic acid includes dendritic differentiation and the expression of the neuronal basic helix-loop-helix transcription factor NeuroD2. J Neurochem, 88, 1041-1051.
29. Sawamoto, K., Wichterle, H., Gonz‡lez-PŽrez, O., Cholfin, J. A., Yamada, M., Spassky, N., Murcia, N. S., Garc’a-Verdugo, J. M., Mar’n. O., Rubenstein, J. L., Tessier-Lavigne, M., Okano, H. and çlvarez-Buylla, A. (2006) New neurons follow the flow of cerebrospinal fluid in the adult brain. Science, 311, 629-632.
30. Shah, S. N. (1979) Fatty acid composition of lipids of human brain myelin and synaptosomes: changes in phenylketonuria and Down's syndrome. Int J Biochem, 10, 477-482.
31. Spassky, N., Merkle, F. T., Flames, N., Tramontin, A. D., Garc’a-Verdugo, J. M. and çlvarez-Buylla, A. (2005) Adult ependymal cells are postmitotic and are derived from radial glial cells during embryogenesis. J Neurosci, 25, 10-18.
32. Squire, L. R., Bloom, F. E., McConnell, S. K., Roberts, J. L., Spitzer, N. C. and Zigmond, M. J. (2003) Fundamental Neuroscience. Academic Press, London.
33. Tabernero, A., Lavado, E. M., Granda, B., Velasco, A. and Medina, J. M. (2001) Neuronal differentiation is triggered by oleic acid synthesized and released by astrocytes. J Neurochem, 79, 606-616.
34. Tabernero, A., Velasco, A., Granda, B., Lavado, E. M. and Medina, J. M. (2002) Transcytosis of albumin in astrocytes activates the sterol regulatory element-binding protein-1, which promotes the synthesis of the neurotrophic factor oleic acid. J Biol Chem, 277, 4240-4246.
35. Tramontin, A. D., Garc’a-Verdugo, J. M., Lim, D. A. and çlvarez-Buylla, A. (2003) Postnatal development of radial glia and the ventricular zone (VZ): a continuum of the neural stem cell compartment. Cereb Cortex, 13, 580-587.
36. Velasco, A., Tabernero, A. and Medina, J. M. (2003) Role of oleic acid as a neurotrophic factor is supported in vivo by the expression of GAP-43 subsequent to the activation of SREBP-1 and the up-regulation of stearoyl-CoA desaturase during postnatal development of the brain. Brain Res, 977, 103-111.