REVISIîN |
Los cocristales farmacŽuticos: conceptos generales
Marlene Marcelina Saucedo-Balderas1, Oscar Zœ–iga-Lemus1, David Orteg—n-Reyna2, Juan Saulo Gonz‡lez-Gonz‡lez1*
1Instituto de Farmacobiolog’a, Universidad de la Ca–ada,Carretera Teotitl‡n - San Antonio Nanahuatip‡n Km 1.7 s/n. Paraje Titlacuatitla. Teotitl‡n de Flores Mag—n, Oax. MŽxico, C.P. 68540. 2Departamento de Qu’mica, CINVESTAV-IPN, Av. Instituto PolitŽcnicoNacional 2508, Col. San Pedro Zacatenco, Apartado postal: 14-740,07000, C.P. 07360 MŽxico, D.F., MŽxico
e-mail: juan_saulo@unca.edu.mx
An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N¼ 2 (2014), pag. 265-273.
resumen
Los cocristales farmacŽuticos surgen como una posibilidad para mejorar las propiedades biofarmacŽuticas y farmacotŽcnicas de un IFA (Ingrediente FarmacŽutico Activo). Los cocristales farmacŽuticos son s—lidos cristalinos constituidos por un IFA y un formador, los cuales se encuentran en la misma celda cristalina. La bœsqueda de nuevos cocristales farmacŽuticos es competencia de la qu’mica supramolecular, ya que el IFA y el formador se mantienen juntos mediante interacciones no covalentes. Existen mŽtodos en soluci—n y en s—lidos para la formaci—n de cocristales. Adem‡s, este campo ofrece una posibilidad de desarrollo intelectual debido a la posibilidad de patentar los productos, considerando los par‡metros regulatorios. Este trabajo presenta los principales conceptos que se consideran para el estudio de estos s—lidos farmacŽuticos. |
Palabras clave: Qu’mica supramolecular; cocristales farmacŽuticos; cocristalizaci—n.
abstract
Pharmaceutical Cocrystals: General concepts.
Pharmaceutical co-crystals emerge as a possibility to improve the biopharmaceutical properties and pharmacotechnical of an Active Pharmaceutical Ingredient (API). Theco-crystalsare crystalline solids composed of an API and a former, which are located in the same crystal cell. The search for new pharmaceutical co-crystals is the responsibility of supramolecular chemistry, since the formerand the API are held together by non-covalent interactions. Solution and solid state methods are employed for the formation of cocrystals. In addition, this field offers a possibility of intellectual development due to the patentability of products, without neglecting the regulatory aspects. This work presents the main concepts considered for the study of these pharmaceutical solids. |
Keywords: Supramolecular chemistry; active pharmaceutical ingredient; cocrystallization.
1. INTRODUCci—N
La qu’mica supramolecular, o qu’mica entre molŽculas, se encarga del estudio de las interacciones no covalentes presentes entre molŽculas diferentes o del mismo tipo, ya sea en estado s—lido (empaquetamiento cristalino) o en soluci—n. Estas interacciones se llevan a cabo entre los sitios de reconocimiento de las molŽculas (grupos funcionales) y son las responsables de los diferentes arreglos supramoleculares adoptados (1).
El reconocimiento molecular es la base de la qu’mica supramolecular, ya que la construcci—n de cualquier sistema supramolecular involucra combinaciones moleculares selectivas. Las molŽculas que hacen el reconocimiento se llaman receptores (host) y aquellas que son reconocidas son conocidas como sustratos (guest), por lo tanto, a la qu’mica supramolecular a veces se le conoce como qu’mica de receptor-sustrato (host-guest chemistry) (1).
La ingenier’a de cristales se encarga de la aplicaci—n de los conceptos de la qu’mica supramolecular al estado s—lido, enfatizando la idea de que los s—lidos cristalinos son manifestaciones de autoensambles de molŽculas. Estas estructuras cristalinas pueden ser consideradas como una serie de eventos moleculares de que involucran un reconocimiento molecular mediante interacciones dŽbiles y direccionales. De esta forma, es competencia de la s’ntesis supramolecular el dise–o y la preparaci—n de este tipo de materiales cristalinos, entre ellos los cocristales (2).
Un cocristal puede ser definido como un complejo cristalino formado por dos o m‡s especies neutras que se encuentran en la misma celda cristalina y que se mantienen unidas mediante interacciones no covalentes, principalmente por enlaces de hidr—geno (3).
2. cocristales farmacŽuticos
La capacidad de liberaci—n de un f‡rmaco dentro del paciente en forma eficiente, segura y barata depende en gran medida de las caracter’sticas fisicoqu’micas del ingrediente farmacŽutico activo (IFA) (4). La mayor’a de los IFA«s son s—lidos, por lo que se requiere que se encuentren en estado cristalino debido a su facilidad de obtenci—n y a que el proceso de cristalizaci—n ayuda a eliminar las impurezas presentes. Tradicionalmente los IFA«s en estado cristalino se presentan en forma de sales, solvatos y polimorfos (Figura 1).
Los polimorfos son estructuras cristalinas del mismo compuesto que pueden organizarse al menos de dos formas diferentes; cada polimorfo puede presentar propiedades fisicoqu’micas diferentes. Los solvatos e hidratos se forman al quedar atrapadas molŽculas del disolvente o de agua dentro de la red cristalina; esto puede representar un problema si durante el periodo de almacenamiento las molŽculas de disolvente se liberan de la red cristalina puede afectar la estabilidad de la forma farmacŽutica. La formaci—n de sales de los IFA«s constituye el principal mŽtodo para mejorar la solubilidad de los mismos; esto se logra haciendo reaccionar el IFA con un ‡cido o una base, lo que da como resulta el IFA en forma ionizada (5). En ocasiones estas sales no tienen las propiedades s—lidas adecuadas o no pueden formarse debido a la ausencia de grupos ionizables en la estructura qu’mica del IFA (6).
Los problemas con el uso de los materiales en estado cristalino son su poca solubilidad y la existencia de m‡s de una forma cristalina de un IFA (polimorfismo). Es aqu’ donde la ingenier’a de cristales ofrece una forma alternativa de presentaci—n de los IFA«s en estado cristalino: los cocristales farmacŽuticos.
Figura 1.- Sistemas cristalinos de IFA«s.
Los cocristales farmacŽuticos (Figura 1) son materiales cristalinos constituidos por un IFA y uno o m‡s agentes formadores de cocristales, los cuales son s—lidos a temperatura ambiente (7).
Para el dise–o de cocristales farmacŽuticos debe tomarse en cuenta los grupos funcionales del IFA que permitan el reconocimiento molecular por parte del agente cocristalizante. Para esto se utilizan diferentes sintones supramoleculares, que son molŽculas que contienen grupos funcionales que se complementan con los grupos funcionales del IFA, facilitando el reconocimiento molecular (2). Los agentes formadores de cocristales farmacŽuticos m‡s comunes son: ‡cidos, amidas, carbohidratos, alcoholes y amino‡cidos (8). La Figura 2 muestra algunos de los principales sintones supramoleculares empleados en la formaci—n de cocristales farmacŽuticos.
Figura 2.- Sintones supramoleculares empleados en la formaci—n de cocristales farmacŽuticos.
Los cocristales representan una forma de modificar las propiedades biofarmaceuticas y farmacotŽcnicas de un IFA, lo que permite obtener nuevos s—lidos farmacŽuticos con propiedades distintas de solubilidad, velocidad de disoluci—n, estabilidad fisicoqu’mica, higroscopicidad (7).
3. PREPARACIîN DE COCRISTALES FARMACƒUTICOS
Los cocristales farmacŽuticos se preparan principalmente por mŽtodos en soluci—n y por mŽtodos en estado s—lido.
Los mŽtodos en soluci—n consisten en mezclar cantidades equimolares del IFA y del formador en un disolvente adecuado,con la finalidad de que al evaporarse el disolvente se obtengan los cocristales.
Los mŽtodos s—lidos son una aplicaci—n de la s’ntesis mecanoqu’mica (8) y consisten en moler en un mortero o en un molino, cantidades equimolares del IFA y del formador. Una modificaci—n de esta tŽcnica consiste en agregar gotas de algœn disolvente al momento de hacer la molienda (9-12).
Otros mŽtodos reportados para la formaci—n de cocristales farmacŽuticos son: la adici—n de antisolventes (13), cocristalizaci—n asistida por ultrasonido(14), cocristalizaci—n con fluidos supercr’ticos (15) y cocristalizaci—n por slurryng o suspensi—n (16).
4. CARACTERIZACIîN DE COCRISTALES FARMACƒUTICOS
La caracterizaci—n estructural de los cocristales se realiza utilizando tŽcnicas como espectrofotometr’a de infrarrojo (IR), difracci—n de rayos X de monocristal, difracci—n de rayos X de polvos y resonancia magnŽtica nuclear. Mientras que la caracterizaci—n f’sica se determina el punto de fusi—n y se utilizan tŽcnicas de calorimetr’a diferencial de barrido DSC y an‡lisis termogravimŽtrico (TGA) (17).
La espectrofotometr’a de IR y Raman permiten identificar desplazamientos en las frecuencias vibracionales de los grupos funcionales involucrados en las interacciones no covalentes encargadas de la formaci—n del cocristal (18-19).
La difracci—n de rayos X de monocristal (XRD) es la tŽcnica m‡s utilizada para conocer la estructura molecular de un cocristal farmacŽutico (20-22), sin embargo, como no todos los cocristales forman monocristales, se recurre a la difracci—n de rayos X de polvos (PXRD), en la cual, se obtienen los difractogramas del IFA y del formador y se comparan con el difractograma del cocristal en busca de nuevas fases cristalinas (23-25).
La calorimetr’a diferencial de barrido permite obtener informaci—n acerca de los procesos de fusi—n, obteniendo las temperaturas de transiciones de fase y entalp’as de fusi—n que presentan los cocristales en comparaci—n con el formador y el IFA (26-27).
5. propiedades f’sicas de los cocristales farmacŽuticos
Al igual que con cualquier otro polvo farmacŽutico, es necesario estudiar las propiedades fisicoqu’micas de un cocristal con la finalidad de determinar su posible uso como en una aplicaci—n comercial garantizando la estabilidad seguridad en una forma farmacŽutica. Estas propiedades incluyen el punto de fusi—n, solubilidad, disoluci—n y estabilidad (3).
5.1 Punto de fusi—n
El punto de fusi—n es una propiedad f’sica y fundamental de los s—lidos que se utiliza para como indicador de pureza y caracterizaci—n. Es la temperatura a la cual se encuentran en equilibrio la fase s—lida y la fase l’quida. ƒsta puede ser determinada utilizando un fusi—metro o, preferentemente, la calorimetr’a diferencial de barrido (DSC), ya que esta œltima aporta informaci—n acerca de la entalp’a de fusi—n del s—lido.
Se ha observado que los puntos de fusi—n de un cocristal cambian con respecto a los puntos de fusi—n individuales del IFA y del formador, pudiendo quedar dentro del rango formado por las temperaturas de fusi—n del IFA o del formador; o por encima o por debajo de dicho rango. Esto debido a los arreglos moleculares presentes en la celda cristalina del cocristal que difieren de los arreglos cristalinos en las formas libres del IFA y del formador (17, 26-27).
5.2 Estabilidad
Es una de las pruebas m‡s importantes para evaluar un cocristal farmacŽutico. Las pruebas de estabilidad incluyen. Se realizan diferentes pruebas de estabilidad dependiendo de la estructura y de las caracter’sticas de las molŽculas.
Se realizan pruebas de estabilidad acelerada de temperatura y humedad con la finalidad de identificar las mejores condiciones de almacenamiento del producto(28). La cocristalizaci—n de la cafe’na con ‡cidos dicarbox’licos ha permitido solucionar el problema de hidrataci—n que presenta la cafe’na (29).
La estabilidad de disoluci—n es la capacidad que tienen los componentes del cocristal de permanecer en soluci—n y no cristalizar. Esta prueba da indicios acerca de la posible disociaci—n o precipitaci—n de los componentes del cocristal. En estos estudios se simulan las condiciones de los fluidos g‡stricos o intestinales con la finalidad de asegurar la solubilidad y la velocidad de disoluci—n (30).
5.3 Solubilidad
La bœsqueda en la mejora de la solubilidad de los IFA«s (31) es lo que ha conducido al desarrollo de los cocristales farmacŽuticos. En este caso se evalœa, en diferentes medios, el perfil de disoluci—n del IFA en forma libre con el perfil de disoluci—n del IFA en el cocristal. Se han reportado revisiones en donde se muestran ejemplos acerca de la mejor’a en la solubilidad de un IFA en forma de cocristal con respecto al f‡rmaco libre (32-33).
5.4 Biodisponibilidad
La biodisponibilidad es la cantidad y velocidad con la que un IFA llega a la circulaci—n sistŽmica. Uno de los objetivos principales del desarrollo de los cocristales farmacŽuticos es que mediante la formaci—n de un cocristal, un IFA pueda aumentar su biodisponibilidad. Se llevan a cabo estudios en los que se compara la biodisponibilidad del IFA en forma libre con la del IFA en forma de cocristal. Algunos f‡rmacos cuya biodisponibilidad aumenta en forma de cocristal son la quercetina (34), la carbamazepina (35) y la iloperidona (36).
6. COCRISTALES Y PROPIEDAD INTELECTUAL
La formaci—n de cocristales farmacŽuticos ofrece un campo de investigaci—n floreciente con aplicaci—n directa a la industria farmacŽutica. Los cocristales farmacŽuticos son patentables si cumplen con los criterios de novedad, utilidad y no obviedad. Como parte de una amplia cartera de patentes en forma s—lida, los cocristales farmacŽuticos pueden ofrecer una ventaja comercial distinta respecto de la exclusividad en el mercado (37).
7. MARCO REGULATORIO
La FDA clasifica a los cocristales farmacŽuticos como Òcomplejos moleculares disociables IFA-excipienteÓ, en el que el agente cocristalizante se considera como un excipiente. Por lo tanto, un IFA que ha sido procesado con un excipiente cocristalizante debe ser tratado como un producto intermediario farmacŽutico.
Para la solicitud de nuevos f‡rmacos que contengan o digan contener cocristales farmacŽuticos, se debe tener evidencia que cumpla dos criterios:
-Que el IFA y el excipiente se encuentran en forma neutra y que interaccionan de manera no i—nica.
-Que la disociaci—n completa entre el excipiente y el IFA ocurre antes de que este œltimo llegue a su sitio de acci—n farmacol—gica.
Un cocristal IFA-excipiente que cumple con estas condiciones se considera como un cocristal farmacŽutico y obtiene la clasificaci—n regulatoria de producto intermedio, el cual no se considera como un nuevo IFA, sino como un intermediario farmacŽutico cocristalino (38).
8. COCRISTALES FARMACƒUTICOS DE INTERƒS
En varias revisiones se muestra que los sistemas cocristalinos farmacŽuticos m‡s estudiados involucran los siguientes IFA«s: acetaminofŽn, acetazolamida, alprazolam, carbamazepina, cafe’na, citosina, ibuprofeno, efavirenz, etenzamida, fluconazol, indometacina, isoniazida, lamotrigina, lidoca’na, mefloquina, meloxicam, minoxidil, pterostilbeno, nifedipina, piracetam, quinidina, espironolactona, ‡cido salic’lico, teofilina (39-40).
9. CONCLUSIîN
La bœsqueda de nuevos cocristales farmacŽuticos es un ‡rea con un gran potencial de desarrollo, debido a las mejoras en las propiedades de los IFA«s. Para lograr esto se debe poner especial atenci—n en las posibles interacciones no covalentes que puede formar el IFA y elegir el sint—n supramolecular adecuado para la formaci—n del cocristal, as’ como tambiŽn la tŽcnica que se emplear‡ para prepararlos. Todo esto permite obtener productos farmacŽuticos novedosos que son patentables, sin dejar de lado el aspecto regulatorio.
10. AGRADECIMIENTOS
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolog’a de MŽxico (CONACyT) por el financiamiento (proyecto 179674) otorgado.
11. rEFERENCIaS
1. Steed, J. W.; Atwood, J. L.; Supramolecular Chemistry;Second Ed; John Wiley & Sons, Ltd.; UK, 2009; p 27.
2. Almarsson, ….; Zaworotko, M. J. Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases. Do pharmaceutical co-crystals represent a new path to improved medicines? Chem. Comm.7, 1889-1896 (2004).
3. Schultheiss, N.; Newman, A. Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties. Cryst. Growth Des.9, 2950-2967 (2009).
4. Mirza, S.; Miroshnyk, I.; HeinŠmŠki, J.; Yliruu, J. Co-crystals: An emerging approach for enhancing properties of pharmaceutical solids. Dosis24, 90-96 (2008).
5. Jones, W.; Motherwell, W. D. S.; Trask, A. V. Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement. MRS Bull.31, 875-879 (2006).
6. Sekhon, B. S. Pharmaceutical co-crystals - a review. ARS Pharm.50, 99-117 (2009).
7. Herrera Ruiz, D. ÀQuŽ sabe Ud. acerca deÉ los co-cristales farmacŽuticos? Rev. Mex. Cienc. Farm.41, 55-56 (2010).
8. Delori, A.; Friscic, T.; Jones, W. The role of mechanochemistry and supramolecular design in the development of pharmaceutical materials.CrystEngComm14, 2350-2362 (2012).
9. Prasad, R. V.; Rakesh, M. G.; Jyotsna, R. M.; Mangesh, S. T.; Anita, P. S.;Mayur, P. K. Pharmaceutical Cocrystallization: A Review. IJPCS.3, 725-736 (2012).
10. Friscic, T.; Jones, W. Recent Advances in Understanding the Mechanism of Cocrystal Formation via Grinding. Cryst. Growth Des.9, 1621-1637 (2009).
11. Weyna, D. R.; Shattock, T.; Vishweshwar, P.; Zaworotko, M. J. Synthesis and Structural Characterization of Cocrystals and Pharmaceutical Cocrystals: Mechanochemistryvs Slow Evaporation from Solution. Cryst. Growth Des.9, 1106-1123 (2009).
12. Lin, H.-L.; Wu, T.-K.; Lin, S.-Y. Screening and characterization of cocrystal formation of metaxalonewith short-chain dicarboxylic acids induced by solvent-assistedgrinding approach. Thermochim. Acta575, 313-321 (2014).
13. Ober, C. A.; Montgomery, S. E.; Gupta, R. B. Formation of itraconazole/L-malic acid cocrystals by gas antisolventcocrystallization. Powder Technol.236, 122-131 (2013).
14. Aher, S.; Dhumal, R.; Mahadik, K.; Paradkar, A.; York, P. Ultrasound assisted cocrystallization from solution (USSC) containing a non-congruently soluble cocrystal component pair: Caffeine/maleic acid. Eur. J. of Pharm. Sci.41, 597-602 (2010).
15. Padrela, L.; Rodrigues, M. A.; Tiago, J.; Velaga, S. P.; Matos, H. A.; Azevedo, E. G. Tuning physicochemical properties of theophylline bycocrystallization using the supercritical fluid enhancedatomization technique. J.of Supercritical Fluids86, 129-136 (2014).
16. Kojima, T.; Tsutsumi, S.; Yamamoto, K.; Ikeda, Y.; Moriwaki, T. High-throughput cocrystal slurry screening by use of in situ Raman microscopy and multi-well plate. Int. J. of Pharm.399, 52-59 (2010).
17. Nanjwade, V. K.; Manvi, F. V.; Shamrez, A. M.; Nanjwade, B. K.;Maste, M. M. (2011). New Trends in the Co-crystallization of Active Pharmaceutical Ingredients.J. of Appl. Pharm. Sci.1, 1-5.
18. Ali, H. R. H.; Alhalaweh, A.; Mendes, N. F. C.; Ribeiro-Claro, P.;Velaga, S. P. Solid-state vibrational spectroscopic investigation of cocrystals and salt of indomethacin. CrystEngComm.14, 6665-6674 (2012).
19. Castro, R. A. E.; Ribeiro, J. D. B.; Maria, T. M. R.; Silva, M. R.; Yuste-Vivas, C.; Canotilho, J.; Eusebio, M. E. S. Naproxen Cocrystals with Pyridinecarboxamide Isomers. Cryst. Growth Des.11, 5396-5404 (2011).
20. Bathori, N. B.; Lemmerer, A.; Venter, G. A.; Bourne, S. A.; Caira, M. R. Pharmaceutical Co-crystals with Isonicotinamide;Vitamin B3, Clofibric Acid, and Diclofenac-and Two Isonicotinamide Hydrates. Cryst. Growth Des.11, 75-87 (2011).
21. Leyssens, T.; Springuel, G.; Montis, R., Candoni, N.; Veesler, S. Importance of Solvent Selection for Stoichiometrically Diverse Cocrystal Systems: Caffeine/Maleic Acid 1:1 and 2:1 Cocrystals. Cryst. Growth Des. 12, 1520-1530 (2012).
22. Aitipamula, S.; Chowa, P. S.; Tan, R. B. H. (2009). Theophylline–gentisic acid (1/1).ActaCrystallogr., Sect. E: Struct. Rep. OnlineE65, o2126-o2127.
23. Karki, S.; Fabian, L.; Friscic, T.; Jones, W. Powder X-ray Diffraction as an Emerging Method to Structurally Characterize Organic Solids. Org. Lett.9, 3133-3136 (2007).
24. Chieng, N.; Hubert, M.; Saville, D.; Rades, T.; Aaltonen, J. Formation Kinetics and Stability of Carbamazepine-NicotinamideCocrystals Prepared by Mechanical Activation. Cryst. Growth Des.9, 2377-2386 (2009).
25. Bucar, D.K.; Henry, R. F.; Lou, X.; Richard W. D; MacGillivray, L. R.; Zhang, G. G. Z. Cocrystals of Caffeine and Hydroxybenzoic Acids Composed of Multiple SupramolecularHeterosynthons: Screening via Solution-Mediated Phase Transformation and Structural Characterization. Cryst. Growth Des.9, 1932-1943 (2009).
26. Lu, E.; Rodr’guez-Hornedo, N.; Suryanarayanan, R. A rapid thermal method for cocrystal screening.CrystEngComm.10, 665-668 (2008).
27. Sun, C. C.; Hou, H. Improving Mechanical Properties of Caffeine and Methyl Gallate Crystals by Cocrystallization. Crystal Growth Des.8, 1575-1579 (2008).
28. International Conference on Harmonization (ICH). ICH Harmonized Tripartite Guideline: Stability Testing of New Drugs Substances and Products Q1A(R2) (2003). http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html
29. Trask, A. V.; Motherwell, W. D. S.; Jones, W. Pharmaceutical Cocrystallization: Engineering a Remedy for Caffeine Hydration. Cryst. Growth Des.5, 1013-1021 (2005).
30. Tomaszewska, I.;Karki, S.; Shur, J.; Price, R.; Fotaki, N. Pharmaceutical characterisation and evaluation of cocrystals: Importance of in vitro dissolution conditions and type of coformer. Int. J. Pharm.453, 380-388 (2013).
31. Mohanachandran, P. S.; Sindhumol, P. G.; Kiran, T. S. Enhancement of solubility and dissolution rate: An overview. Pharm. Globale, 4, 1-10 (2010).
32. Thakuria, R.; Delori, A.; Jones, W.; Lipert, M. P.; Roy, L.; Rodr’guez-Hornedo, N. Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs. Int. J. Pharm.453, 101-125 (2013).
33. Elder, D. P.; Holm, R.; Diego, H. L. Use of pharmaceutical salts and cocrystals to address the issue of poor solubility. Int. J. Pharm., 453, 88-100 (2013).
34. Smith, A. J.; Kavuru, P.; Wojtas, L.; Zaworotko, M. J.; Shytle, R. D. Cocrystals of Quercetin with Improved Solubility and Oral Bioavailability. Mol. Pharm.8, 1867-1876 (2011).
35. Hickey, M. B.; Peterson, M. L.; Scoppettuolo, L. A.;Morrisette, S. L.; Vetter, A.; Guzm‡n, H., Remenar, J. F.; Zhang, Z.; Tawa, M. D.; Haley, S.; Zaworotko, M. J.; Almarsson, O. Performance comparison of a co-crystal of carbamazepine with marketed product. Eur. J. of Pharm. Biopharm.,67, 112-119 (2007).
36. Zhang, T.-T.; Wang, H.-T.; Jia, J.-T.; Cui, X.-Q.; Li, Q.;Zhu, G.-S. Syntheses and pharmacokinetics properties of an iloperidone pharmaceutical cocrystal. Inorg. Chem. Commun. 39, 144-146 (2014).
37. Trask, A. V. An Overview of Pharmaceutical Cocrystals as Intellectual Property.Mol. Pharm.4, 301-309 (2007).
38. Center for Drug Evaluation and Research. Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals. United States Food and Drug Administration (2013). http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM281764.pdf
39. Brittain, H. G. Cocrystal Systems of Pharmaceutical Interest: 2011. Cryst. Growth Des.12, 5823-5832 (2011).
40. Brittain, H. G. Cocrystal Systems of Pharmaceutical Interest: 2010. Cryst. Growth Des.12, 1046-1054 (2012).